望著廠房內一盒盒碼放整齊的鹽酸安妥沙星藥物,58歲的王祥有些垂頭喪氣。9年前,這款藥曾帶給他無限希望,可如今卻讓他擔心不已。

這是我國第一個具有自主知識產權的1.1類氟喹諾酮類抗菌藥,也是“十一五”期間獲得新藥證書的16種重大新藥之一。在今年初的國家科學技術獎勵大會上,它獲得2017年度國家技術發明二等獎。然而,該藥面市9年來,始終未能進入國家醫保目錄及地方公立醫療機構基本用藥目錄。

同為一類新藥,我國首個完全自主知識產權的小分子抗癌靶向新藥“埃克替尼”,雖進入了2017版國家醫保目錄,卻受部分省份醫藥招標采購周期與要求所限,難以進入醫院。

國產重大創新藥為何難普惠百姓?

一度無人問津的新型化合物

雖然“YH54”在抗耐藥菌等方面的表現優于陽性對照藥物,但由于新藥開發周期長、投入大、風險高,“YH54”一直面臨無人問津的尷尬局面

1993年7月,四川大學化學系碩士研究生楊玉社來到中國科學院上海藥物研究所攻讀博士學位,師從嵇汝運院士及陳凱先院士。

他的博士論文研究課題是創制有自主知識產權的氟喹諾酮類抗菌新藥,旨在填補我國該領域創新藥的空白。

氟喹諾酮(沙星類)是我國抗菌藥物三大主力品種之一,曾長期以仿制為主。

新藥的設計、合成、篩選是一個不斷試錯的過程,也是一個充滿變數的過程。合成的新化合物經過生物活性篩選、代謝、毒理、理化性質等成藥性研究,綜合評價后才有可能尋找出更符合要求、具有開發成藥物潛力的候選藥物。

這個過程艱辛而漫長,那段時間,楊玉社和他的團隊從早到晚泡在實驗室中,前后共合成了60多個相關化合物。最終,他們從中篩選出了具有很好成藥前景的候選藥物“YH54”。

“YH54”是此前合成的眾多化合物中抗菌活性最強、蛋白結合率最低、半衰期最長的一個,且它在抗耐藥菌等方面均有出色表現,優于陽性對照藥物左旋氧氟沙星。

這一研發成果讓楊玉社和團隊興奮不已。因為在當時,臨床已使用的沙星類老品種存在抗菌活性不強、代謝性質欠佳或副作用較大等缺陷,急需要換代新產品。

新型化合物要真正造福患者,還得變成新藥。

1997年,上海藥物研究所申請了“YH54”的合成及其用途發明專利,并積極尋找具備新藥開發能力的企業。這一切都很順利,但他們沒想到隨后的產業化之路竟會一波三折。

20世紀90年代末,通過仿制藥來求生存,仍然是絕大多數中國藥企的生存策略。至于周期長、投入大、風險高的新藥開發,則很少有藥企愿意“買單”。

從1997年申請專利,到2000年獲得國家化合物及藥用專利,中國科學院上海藥物研究所以“YH54”為代表的系列化合物都面臨無人問津的尷尬局面。

16年接力終獲新藥證書

“上市后200余萬人次的使用充分證實本品治療各種細菌感染性疾病,療效優異,安全性好,綜合性能處于國際同類產品前茅”

當楊玉社與團隊在中國科學院上海藥物研究所實驗室內埋頭研發新型化合物時,距此500余公里之外的安徽省原蚌埠第一制藥廠內,廠長王祥也懷揣著開發新藥的夢想。

雖然失敗了近十次,但他也開發出了四類新藥氧氟沙星滴眼液和二類新藥厄貝沙坦片等,并依靠這些新藥支撐了結構臃腫、經濟負擔重的藥廠。

這些經歷堅定了王祥的創新夢想。開發二類新藥還不夠,他想要進軍一類新藥,“做夢都想”。

1999年前后,原蚌埠第一制藥廠在南京的合作伙伴向王祥推薦了楊玉社和“YH54”。一個苦尋新藥品種,一個等待開發藥企,雙方一拍即合。

不過,全新化合物成功開發成一類新藥的幾率很小,風險遠遠超出王祥預估。

原蚌埠第一制藥廠邀請到國內頂尖醫藥專家,先后在上海和南京開了兩次討論會,專家們都認為“YH54”能開發成新藥的幾率最多只有50%,因為只要在臨床前研究或者是I、II、III期臨床試驗中發現在心臟毒性、光毒性等方面存在嚴重的毒副作用,就會導致其開發失敗。

“做一類新藥是我一直以來的夢想,一定要試試。”2000年11月13日,原蚌埠第一制藥廠掛牌改制成為安徽環球藥業股份有限公司,王祥擔任董事長。

不久后,公司與中科院上海藥物所簽訂協議,接受“YH54”獨家專利轉讓,并將即將開發出的藥物命名為鹽酸安妥沙星,“第一個字‘安’紀念家鄉安徽,第二個字‘妥’,寓意以高安全性為老百姓的身體健康服務。”

由于鹽酸安妥沙星是國內氟喹諾酮類的第一個一類新藥,不少臨床研究項目既沒有技術指南,也沒有先例經驗,因此藥品審評部門十分謹慎,與企業、研究機構不斷進行溝通。

自2006年申報生產開始,由于標準的不斷提高,安徽環球三度增補了臨床前及臨床研究資料,藥品審評部門先后組織了兩場專家審評會。

“標準一再提高,雖然影響了新藥上市速度,但只要對保障藥品質量有好處,我們都愿意去實踐。想的是要做就做最好,做成國內抗菌創新藥的樣板。”王祥說。

在國家“863”計劃、國家新藥創制重大專項、中科院知識創新工程等支持下,環球藥業歷時8年相關臨床研究后,終于在2009年4月15日獲得原國家食品藥品監督管理局頒發的新藥證書,隨后上市。

這一好消息迅速傳遍了國產抗菌藥研究領域。一個月后,中科院在北京召開“一類創新藥物鹽酸安妥沙星新聞發布會”。兩個月后,蚌埠市與中科院上海藥物研究所在安徽合肥召開“一類創新藥物‘鹽酸安妥沙星’學術研討會暨產品上市新聞發布會”,臺下,300余名來自全國各省市有關部門、知名醫院的專家代表;臺上,王祥內心暗暗欣喜,“從1993年中科院開始研發到企業加入,這16年中經歷了無數次研發失敗,終于開花結果。”

楊玉社笑稱自己很幸運,因為他加入到中國科學院上海藥物研究所接手的第一個創新藥物研究與開發項目,就能研發成一類新藥上市,這是很多科學家奮斗多年一直追求的目標。

據楊玉社介紹,鹽酸安妥沙星克服了原有氟喹諾酮類藥物抗菌活性不強、代謝性質欠佳和副作用較大等缺陷,是更安全、更高效的新一代氟喹諾酮類抗菌藥物。

這種新藥幾乎沒有光毒性,心臟安全性得到大幅改善,而且產品具有最長的半衰期和最高的口服生物利用度,是真正意義上的長效氟喹諾酮類藥物。“上市后200余萬人次的使用充分證實本品治療各種細菌感染性疾病,療效優異,安全性好,綜合性能處于國際同類產品前茅。”

自主研發新藥,9年難進醫保

“對藥企而言,一個藥品進不進入醫保目錄,銷量可能相差10倍。”環球藥業為了“養活”未納入醫保的創新藥,多年來只能靠生產一些仿制藥“續命”

鹽酸安妥沙星上市后,很快推動同類進口藥降價10%-15%。但是,這款新藥并沒有像王祥預計那樣快速取得市場成功,而是在請求進入國家或地方醫保目錄的等待和煎熬中,度過了一年又一年。

一些專家學者也開始注意到像安妥沙星這樣的創新藥的尷尬處境。2009年8月20日,陳凱先等中國科學院、中國工程院22名院士寫了一封聯名信,建議“開通創新藥進入醫保目錄的綠色通道”。

據陳凱先院士回憶,20世紀90年代,我國醫藥行業生產的西藥中97%都是仿制藥。后來,黨和政府高度重視生物醫藥領域的創新和發展,各部委也相繼制定了系列政策推動醫藥創新,但由于創新藥從獲準上市到進入醫保,再到進入醫院的“最后一公里”落地難,導致一些創新藥難普惠百姓。

與此同時,安徽省人民政府當年也準備了一份遞交給有關部委的函件,請求將鹽酸安妥沙星納入綠色通道審評,列入國家醫保目錄。

那年夏天,王祥信心滿滿,似乎一切已順理成章。當2009年版國家醫保目錄公布時,他首先看見一款同類抗菌藥的二類新藥名列其中,更信心倍增。然而,他翻遍目錄,卻始終找不到安妥沙星的名字。

根據規定,國家《藥品目錄》調整后,各省、自治區、直轄市《藥品目錄》進行相應調整。經由蚌埠市政府出面向安徽省政府發函,請示將鹽酸安妥沙星加入安徽省醫保目錄。函件標明藥物創新性之余,還懇請加大對高新技術企業研發創新藥物的支持力度,促進國家1.1類新藥惠及廣大患者。

自主研發的創新藥無法進入國家醫保目錄,這令其在與同類進口創新藥的比拼中矮人一截。盡管該藥隨后進入安徽省醫保目錄,但產品年銷售額一直未能達到5000萬元規模,企業高額研發投入難以收回,創新積極性受到重創。

與此相反的是,同為氟喹諾酮抗菌藥,國外研發的左氧氟沙星與莫西沙星占據我國城市公立醫院市場約94%。其中,德國拜耳公司在中國上市的鹽酸莫西沙星自2004年被列入國家醫保目錄以來,年銷售額擴大至少10倍,逾20億元,是鹽酸安妥沙星的40倍以上,大大擠占了我國同類藥品市場。

“對藥企而言,一個藥品進不進入醫保目錄,銷量可能相差10倍。”談及創新,王祥紅了眼眶。他說,環球藥業為了“養活”創新藥,多年來只能靠生產一些仿制藥“續命”。

希望再落空,專利已到期

“‘搞創新不如搞仿制收益高’的現象,對我們藥企打擊實在太大。我們手上還有一些新品種,可哪敢再嘗試”

自2009年版目錄公布后,此后7年多,王祥一直沒有等來國家醫保目錄的調整。

這段時間,隨著國家綜合實力提升,國內藥企逐漸從仿制向自主研發、加大創新邁進,市場上涌現出不少有競爭力的國產創新藥。“十三五”規劃綱要明確提出“鼓勵研究和創制新藥,將已上市創新藥和通過一致性評價的藥品優先列入醫保目錄”。

2016年初,江蘇省通過探索談判機制把5個創新藥納入醫保支付范圍,打通創新藥通往醫保的路徑;2016年9月,新版國家醫保目錄征詢意見公布,收錄國產創新藥的呼聲此起彼伏。

點滴變化,讓王祥充滿希望:作為1.1類新藥,鹽酸安妥沙星這次能否擠入國家醫保目錄?

2017年初,新版國家醫保目錄公布,王祥的期待再次破滅。同年底,安妥沙星的20年化合物發明專利保護已到期,這意味著,其他藥企今后可以仿制該創新藥。

“我不明白,自主研發的新藥,療效好又便宜,為什么就得不到支持?‘搞創新不如搞仿制收益高’的現象,對我們藥企打擊實在太大。我們手上還有一些新品種,可哪敢再嘗試。”王祥說。

創新藥卡在惠民“最后一公里”

從世界范圍來看,單個創新藥物的平均研發成本高達13億元至18億元人民幣,但在中國創新藥上市5年后,平均年銷售額僅為0.5億元至1.5億元人民幣。

當環球藥業因鹽酸安妥沙星再次未能進入國家醫保目錄而上下一片沮喪時,在鄰省浙江杭州的貝達藥業股份有限公司內,員工們正在為生產的創新藥埃克替尼進入國家醫保目錄而慶賀。

埃克替尼是我國第一個擁有自主知識產權的治療肺癌的靶向藥,曾獲國家科技進步一等獎。

“2015年,埃克替尼參與首批國家藥品價格談判,降價54%,患者從月均藥費1.1萬元降至5000余元,大大降低了就醫成本。”貝達藥業股份有限公司副總裁萬江說,進入醫保目錄,一是希望讓創新成果惠及更多患者,尤其是讓經濟條件差的肺癌患者也能用得起;另一方面,考慮到以價換量,能從總體上提高銷售收入。但從近3年埃克替尼銷售情況來看,盡管銷售量大幅增長,但由于價格折半,總體銷售收入并無增長。

貝達藥業董事長丁列明說,大多數省份規定,醫保報銷只限于院內處方,而藥品進院是個漫長的過程,埃克替尼還未進入多數醫院。

丁列明告訴新華每日電訊記者,新藥上市后,需經各省的集中招標采購并成功中標后才能進入公立醫院銷售,但由于各省招標采購周期不同,無備案采購窗口的省份,需等待新一輪集中招標采購啟動,短則需要1至2年,長則需要3至5年,大大耽擱了創新藥臨床應用的時間。

環球藥業的鹽酸安妥沙星同樣面臨這一遭遇,因未能進入《安徽省公立醫療機構基本用藥目錄》(2014年版),導致在安徽省內(蚌埠市外)沒有進入任何一家公立醫療機構。

業內人士透露,除了受較長的藥品招標采購周期所限,“低價中標”的導向以及一些地方領導對創新藥價值重視不足,也阻塞了創新藥惠及百姓的“最后一公里”。

中國化學制藥工業協會、中國醫藥企業管理協會等四大權威行業協會曾做過題為《構建可持續發展的中國醫藥創新生態系統》的深度報告。報告指出,從世界范圍來看,單個創新藥物的平均研發成本高達13億元至18億元人民幣,但在中國創新藥上市5年后,平均年銷售額僅為0.5億元至1.5億元人民幣,大部分新藥研發經濟回報甚至為負。

在作為政協委員履職期間,陳凱先院士曾多次在包括兩會在內的場合呼吁“盡快建立創新藥物進入醫保目錄的評價機制和綠色通道”。

作為全國人大代表,丁列明也在過去五年多的履職生涯中,一直為醫藥創新和健康中國建設建言獻策。他曾多次建議,完善醫保藥品目錄遴選的科學評價機制;打破目前僵化的周期性調整,將更新周期縮短至每兩年一調整、一年一增補;在招標采購環節設立針對創新藥的鼓勵機制。

政策層面對創新藥的支持越來越明朗化。去年4月,人力資源和社會保障部發布《關于公開征求建立完善基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄動態調整機制有關意見建議的通知》,該通知表示,為更好地保障廣大參保人員基本醫療權益、適應臨床用藥實際需求并支持促進醫藥技術創新發展,將逐步建立藥品目錄動態調整機制。

那些堅守藥品創新一線的企業,正期待著國產創新藥的春天快些到來。

關鍵詞： 進口藥 醫保